研究揭示了肿瘤中DNA环的神秘进化

肿瘤有时似乎拥有自己的生命，以异常快的速度生长或突然对抗癌药物产生耐药性。这种行为通常可以通过癌症基因与细胞自身的染色体分离并以环形“自行突出”来解释。到目前为止，人们对这些DNA环究竟是如何产生的以及它们如何随着肿瘤的生长而继续发展知之甚少。

由柏林夏里特医学院和马克斯·德尔布吕克中心领导的一个国际研究小组现在利用一种新方法来追踪神经母细胞瘤(一种癌症)的这一途径。研究结果已发表在《自然遗传学》杂志上。

DNA环被认为是癌症研究中最大的挑战之一，是漂浮在细胞核周围的微小遗传物质环，由数百条从染色体上分离。它们于1965年首次被发现，至今仍给研究人员带来许多问题。这些戒指从何而来?它们的功能是什么?它们如何影响细胞和整个生物体?

有一件事是明确的：在儿童和成人患者中，近三分之一的肿瘤在细胞内都有DNA环，而且这些肿瘤几乎总是具有高度侵袭性。环形DNA，称为染色体外DNA(ecDNA)，当肿瘤对先前有效的药物产生耐药性时，也经常受到牵连。世界各地的研究人员希望通过研究这种特定形式的遗传信息来确定治疗癌症的新方法。然而，ecDNA并不总是对癌症的生长产生不利影响。一些戒指似乎也是无害的。

“为了区分危险和无害的DNA环，并能够追踪它们在肿瘤内的进化，我们必须一次观察一个细胞的组织，”该研究的负责人Anton Henssen教授解释说。他在夏里特医学院的儿科肿瘤学和血液学部门工作，并在夏里特医学院和马克斯·德尔布吕克中心的联合机构实验和临床研究中心(ECRC)进行研究。

他和他的团队现在开发了一种技术，可以读取每个细胞现有DNA环的遗传密码。同时，它告诉哪些基因在环上是活跃的。“这让我们可以简单地计算肿瘤中有多少细胞是特定环的家园，”Henssen说。“如果戒指不多，那么戒指与癌症的生长没有高度关系。但如果它们很多，它显然会给肿瘤细胞带来选择性优势。

哪个DNA环刺激肿瘤生长?

研究人员最初使用这种新方法拍摄培养的神经母细胞瘤细胞中所有DNA环的快照。神经母细胞瘤是一种高度恶性的癌症，在非常年幼的儿童中尤其普遍。研究表明，没有两个癌细胞是相同的 - 一个可能有100个DNA环漂浮，下一个可能有2个。这些环的大小也有很大差异，其中最小的只有000个遗传成分，最大的只有一百多万个。

“大的DNA环装载着源自细胞染色体的癌症基因，”该研究的第一作者RocíoChamorro González解释说，他还在Charité和ECRC的儿科肿瘤学和血液学部门进行研究。

“环形让它们绕过了遗传学的经典规律，所以它们具有一种自主性。这些癌症基因已经自行爆发，如果你愿意的话。我们才刚刚开始了解后果。在我们的研究中，我们发现许多神经母细胞瘤细胞中的大DNA环，因此它们显然刺激了细胞生长。这些小环只是孤立地发现的，所以它们可能与癌细胞没有太大关系。

独立癌症基因的进化

为了了解ecDNA如何起源，然后在肿瘤内进化，研究小组的第二步是逐个细胞分析儿科神经母细胞瘤。他们的发现表明，MYCN，一种已知的癌症基因，首先从其起源染色体中分离出来，并在肿瘤生长开始时形成环形。然后两个环合并形成一个较大的环，它继续失去一个较短的部分，然后是一个较长的部分。

“最后一个环似乎是第一个赋予生长优势的环，因为它是唯一出现在许多神经母细胞瘤细胞中的环，”汉森说。“这表明癌症基因不仅通过这些过程变得独立，而且还在继续'改善'。

如果没有新开发的方法，这种对肿瘤内DNA环进化的洞察力是不可能的。研究小组现在计划使用相同的方法来重建更多癌症病例的发展阶段。研究人员希望这将使他们能够更好地区分危险和无害的DNA环。

“我们希望在未来，我们将能够在个案中看到肿瘤是否特别具有侵袭性，仅通过观察DNA环，”汉森说。“然后我们可以调整治疗。这就是为什么测试特定DNA环的预测能力是我们研究的下一个目标。